Bij het kalibreren van de sensoren toon je aan dat deze binnen de gestelde eisen vallen.
Kalibratie Dyzle® sensoren
De Dyzle oplossingen oplossingen maken gebruik van temperatuursensoren. In de richtsnoeren (2013/C 343/01) inzake goede distributiepraktijken (GDP) wordt gesteld dat deze sensoren periodiek moeten worden gekalibreerd. De GDP richtsnoeren zijn gebaseerd op Europese wetgeving: Richtlijn 2001/83/EG betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
Soorten temperatuursensoren
Er bestaan verschillende soorten temperatuursensoren, deze zijn grofweg onder te verdelen in analoge sensoren, zoals kwikthermometers en weerstandssensoren zoals PT100-sensoren en digitale sensoren.
Analoge sensoren kennen een zogenaamde ‘thermale drift’. Dit houdt in dat ze na verloop van tijd andere waarden kunnen aangeven dan dat ze bij ingebruikname deden. Als dit soort sensoren in een farmaceutische omgeving gebruikt worden is het belang van een periodieke kalibratie groot.
Digitale sensoren gebruiken transistors die vanwege hun karakteristieken een verwaarloosbare thermale drift kennen. Dit houdt in dat ze na een aantal jaar nog steeds dezelfde waardes meten als dat ze bij ingebruikname deden. Het belang van een periodieke kalibratie van dit soort sensoren is kleiner.
Dyzle maakt met haar temperatuursensoren voornamelijk gebruik van digitale sensoren, zowel voor de ambient sensoren als de producttemperatuur sensoren.
Wat is kalibreren?
Bij het kalibreren van temperatuursensoren wordt de afwijking van de sensor vastgesteld. Dit gebeurt door de gemeten waarden te vergelijken met een ‘traceerbare’ referent sensor. De afwijking die geconstateerd wordt, wordt samen met de meetonzekerheid vastgelegd in een kalibratiecertificaat zodat de gebruiker weet met welke afwijking rekening gehouden moet worden. Een kalibratiecertificaat geeft dan ook nooit een waarde oordeel over de juiste werking van een temperatuursensor.
Als bij het kalibreren van een temperatuursensor ook rekening gehouden wordt met de toegestane afwijking van de sensor ten opzichte van het beoogde gebruik spreken we van het ‘verifiëren’ van een sensor. Bij het verifiëren van een sensor wordt het bewijs geleverd dat de sensor voldoet aan de gestelde eisen (definitie uit EN 13486). Hierbij wordt dus wel een waarde oordeel over de juiste werking van de sensor gegeven.
Aangezien in de praktijk de term kalibratie zo ingeburgerd is, wordt de term verificatie haast nooit gebruikt. Op sommige kalibratiecertificaten wordt echter wel aangegeven of de sensor aan de gestelde eisen voldoet, waardoor dit dus eigenlijk verificatiecertificaten zijn.
Wat zijn de wettelijke eisen omtrent kalibreren?
De eisen omtrent kalibreren van sensoren is vastgelegd in de GPD richtsnoeren welke gebaseerd zijn op Europese wetgeving inzake geneesmiddelen voor menselijk gebruik (2001/83/EG). De nieuwste versie van de richtsnoeren zijn op 5 november 2013 actief geworden. Nederland is verplicht zich aan deze wetgeving te houden, vandaar dat ook de Geneesmiddelenwet ook naar de GDP richtlijnen verwijst.
Hoofdstuk 3 van de GDP richtlijnen gaat over Bedrijfsruimten en Uitrusting, in dit hoofdstuk worden de vereisten voor kalibreren van sensoren behandeld. In paragraaf 3.3 staat het volgende: “Uitrusting die wordt gebruikt voor de controle of de bewaking van de omgeving waar de geneesmiddelen zijn opgeslagen, moet op gezette tijden worden gekalibreerd op basis van een risico- en betrouwbaarheidsbeoordeling. De kalibratie van uitrusting moet kunnen worden teruggevoerd op een nationale of internationale meetnorm.’ Even verderop in dezelfde paragraaf worden ‘toestellen die temperatuur registreren’ onder belangrijke uitrusting geschaard.
De GPD richtlijnen stellen tevens dat het de verantwoordelijkheid van de leverancier van geneesmiddelen is om ervoor te zorgen dat de temperatuuromstandigheden tijdens het vervoer binnen aanvaardbare grenzen wordt gehouden (paragraaf 9.1). In de rest van het hoofdstuk blijkt dat de uitrusting die hiervoor gebruikt wordt aan dezelfde eisen moet voldoen als de uitrusting in ‘vaste’ bedrijfsruimten.
Kort gezegd staan er in de GDP richtlijnen maar twee eisen over kalibraties: De eerste is dat er op gezette tijden moet worden gekalibreerd en de tweede is dat de kalibratie moet kunnen worden teruggevoerd op een (inter)nationale meetnorm. Voor het bepalen van de regelmaat van de kalibraties en de soort kalibraties (1 temperatuurpunt, 3 temperatuurpunten, etc.) wordt verwezen naar een ‘risico- en betrouwbaarheidsbeoordeling’. Hier bestaat helaas geen standaard voor en deze beoordeling zal dan ook per gebruiker kunnen verschillen.
De GDP richtlijnen zijn echter niet de enige Europese richtlijnen waar we mee te maken hebben. Alle temperatuurrecorders voor het vervoer, de opslag en de distributie voor temperatuurgevoelige producten moeten aan de norm EN 12830:2018 voldoen. In hoofdstuk 9 van deze norm staat dat de in gebruik zijnde temperatuurrecorders periodiek geverifieerd moeten worden in overeenstemming met de Europese norm EN 13486.
In de Europese norm EN 13486 staan de eisen voor de periodieke verificatie van temperatuurrecorders. Hoofdstuk 4 gaat over de regelmaat van de uit te voeren verificaties. Hier wordt geadviseerd om ieder jaar de sensoren te controleren die in gebruik zijn. Let op, dit is slechts een advies. De hoofdregel is ook hier dat de eisen van de gebruiker bepalen hoe vaak de verificatie uitgevoerd wordt. In paragraaf 5.5.3 wordt gesteld dat de verificatie moet gebeuren op een temperatuur van ± 5⁰C ten opzichte van de temperatuur waarin de apparatuur meestal wordt gebruikt.
Naast de wettelijke eisen zijn er ook veel adviezen vastgelegd door verschillende organisaties, zoals de ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) en de WHO (World Health Organization). Deze adviezen zeggen in grote lijnen hetzelfde als de wettelijke eisen doen: toon aan dat de sensoren voldoen en controleer dit periodiek.
Conclusie
Wet- en regelgeving zijn voor wat betreft het uitvoeren en geldigheidsduur van kalibraties niet eenduidig en laten veel over aan de eigen beoordeling van gebruikers. Dit kan ook niet anders gezien de grote verschillen tussen analoge en digitale temperatuursensoren. Na bestudering van alle richtlijnen komen wij tot de volgende conclusies:
- Zodra een sensor in gebruik wordt genomen, moet aangetoond worden dat deze geschikt is voor de temperatuurrange waarbinnen hij wordt ingezet.;
- Periodiek moet de werking van de sensor geverifieerd worden;
- De periodieke regelmaat van de kalibraties worden bepaald door een ‘risico- en betrouwbaarheids-beoordeling’ van de gebruiker van de sensoren.
Wij adviseren onze klanten om een kalibratiestrategie voor de gebruikte sensoren te bepalen en deze vast te leggen in hun kwaliteitssysteem, zodat hier bij (externe) audits naar verwezen kan worden. Hierbij kan onder meer rekening gehouden worden met verschillende risicofactoren, zoals hoe lang producten in de betreffende ruimte aanwezig zijn, hoe temperatuur kritisch bepaalde producten zijn en welke soort sensoren gebruikt worden. Het doel van de kalibratiestrategie is om aan te tonen dat de sensoren altijd geschikt zijn voor het gebruik in de farmaceutische omgeving.
Het aantonen van de initiële geschiktheid van de gebruikte sensor kan gedaan worden door het uitvoeren van een kalibratie op drie temperatuurpunten bij ingebruikname die de temperatuur range dekt, bijvoorbeeld:
- Ambient (15⁰C tot 25⁰C) 10⁰C - 20⁰C - 30⁰C
- Koel (2⁰C tot 8⁰C) 0⁰C - 5⁰C - 10⁰C
- Vries (-15⁰C tot -25⁰C) -10⁰C - -20⁰C - -30⁰C
Het aantonen van de doorlopende geschiktheid van de gebruikte sensor kan gedaan worden het periodiek uitvoeren van een kalibratie op één temperatuur punt die maximaal 5⁰C afwijkt van de temperatuur waarop de sensor normaliter wordt ingezet.
Hoe vaak deze kalibratie uitgevoerd moet worden is afhankelijk van de risicobeoordeling in de kalibratiestrategie. Stelregel hierbij is: hoe hoger het risico, hoe korter de kalibratie interval. Een interval van drie jaar voor het uitvoeren van de periodiek kalibratie op digitale temperatuursensoren is niet uitzonderlijk.